Lunes, 04 Mayo 2020 08:50


El remdesivir es un medicamento antiviral creado hace varios años pensando en el virus del Ébola y de la hepatitis, que resultó inservible para estas enfermedades. Se considera una prodroga, porque el componente que es administrado no es el activo, sino que requiere ser metabolizado dentro de la célula a su forma activa, que hoy por hoy, sólo tiene el nombre de GS441524. Este compuesto activo es un análogo de la adenosina. Es decir, algo que parece adenosina, pero no es exactamente adenosina.

Los virus están compuestos de DNA o de RNA y envueltos por una capa de proteínas que se llama cápside. Hay todavía mucha discusión sobre si los virus están o no vivos, porque uno de los conceptos para definir que algo tiene vida es su capacidad para autorregularse y autorreplicarse. Los virus tienen la primera, pero no la segunda, ya que no se pueden autorreplicar, necesitan entrar en una célula para utilizar la maquinaria de la misma y así replicarse. Que un virus pueda ingresar a una célula depende de que alguna proteína de su cápside interaccione con alguna proteína “receptora” en la membrana de la célula, que permita su introducción. Algo así como una llave que abre una cerradura específica.

El DNA o RNA de los virus es igual al de todos los sistemas biológicos del planeta. Consisten en una doble hélice (DNA) o una cadena simple (RNA), que están compuestos de cuatro diferentes bases dispuestas en una forma que podría parecer estocástica, pero que no lo es, porque la disposición de las bases se puede leer en tripletes (conjunto de tres bases seguidas), que codifican para los diversos aminoácidos, lo que conocemos como el código genético, y así, la lectura de los tripletes en los ribosomas de las células dictan la composición de las crecientes proteínas. Algo parecido a la clave morse en la que combinaciones de puntos y rayas (aunque no siempre tripletes) codifican para letras.

El SARS-CoV-2 es un virus de RNA. Una proteína de su cápside llamada espiga interacciona con la enzima convertidora de angiotensina 2 de las células, lo que le permite ingresar a la misma. Ya adentro, se rompe la cápside y se libera el RNA y la enzima RNA polimerasa-RNA dependiente que se ocupa de hacer más copias de RNA para hacer nuevos virus, que salen de la célula, dañándola en el proceso y se van a otras células a repetir el ciclo.

Las bases que conforman el RNA son adenina, guanina, citosina y uracilo. Como el GS441524 que resulta del remdesivir es un análogo de adenina, entonces durante la síntesis, las cadenas crecientes del RNA viral incorporan este análogo, creyendo que es adenina, lo que resulta en un RNA defectuoso, que ya no será útil para la lectura. Sin embargo, esto lo puede detectar y corregir la RNA polimerasa RNA dependiente del virus, por lo que el remdesivir para ser eficiente tiene además que inhibir a esta polimerasa para que no corrija el error.

Estudios in vitro (es decir, en una caja de cultivo) utilizando células del tracto respiratorio humano mostraron que el remdesivir es efectivo para inhibir a algunos coronavirus parecidos al SARS-CoV-2, que son el SARS-CoV y el MERS-CoV. Posteriormente estudios en ratones mostraron que el remdesivir es útil para tratar la infección por MERS-CoV y en monos rhesus mostraron que administrado en forma profiláctica, o sea, antes de exponerlos al virus, previene el desarrollo de la enfermedad.

Con estos datos y algunos casos anecdóticos aislados tratados con remdesivir en forma compasiva, el 21 de febrero el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas, que es parte de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos, inició un ensayo clínico controlado para comparar la administración intravenosa de remdesivir contra placebo en 1,063 pacientes con COVID-19 considerados graves, que fueron reclutados en varios hospitales durante un poco más de un mes y en el que contribuyó con algunos pacientes el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán. Los resultados preliminares fueron liberados en el sitio del NIH el 29 de abril (https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-recovery-advanced-covid-19). El punto final del estudio era el tiempo para alcanzar la mejoría clínica. Los resultados preliminares muestran que los pacientes que recibieron remdesivir requirieron 31% menos tiempo para reponerse de la enfermedad, que los que recibieron placebo. El tiempo promedio para mejorar fue de 11 días en quienes recibieron remdesivir y 15 días en los de placebo. Adicionalmente, como punto de estudio secundario, los pacientes con remdesivir tuvieron una mortalidad de 8% contra el 11.6% del placebo, lo que casi alcanzó significancia estadística (p=0.059).

Los resultados son preliminares, ya que no han sido enviados a publicar y por lo tanto, no han pasado el escrutinio por pares. Además, el mismo día se publicó un artículo en la revista Lancet sobre el ensayo clínico realizado en Hubei, China, con remdesivir en 239 pacientes que mostró que, aunque se vio una reducción numérica en los días para la mejoría, ésta no alcanzó la significancia estadística para considerarla útil. De cualquier forma, en consecuencia a la publicación preliminar del NIH, el viernes 1 de mayo la FDA de los Estados Unidos (Food and Drug Administration) emitió una autorización de emergencia para el uso de remdesivir en pacientes con COVID-19 en quienes se considere que tienen una enfermedad grave.

Personalmente no estoy tan seguro que el beneficio observado con remdesivir sea por una actividad antiviral real, habrá que ver la publicación cuando pase el escrutinio. Cuando un antiviral o un antibiótico tiene un efecto real, usualmente la mejoría se ve en forma más espectacular. Quien ha tomado oseltamivir para la influenza estará de acuerdo con esto; la mejoría se percibe en las primeras 24 horas. Sin embargo, aun si el efecto benéfico del remdesivir es por otro mecanismo, en este momento acortar la estancia hospitalaria de pacientes en cuatro días sería útil para liberar espacio lo más pronto posible a quienes van llegando al inicio de la neumonía. El remdesivir quizá no sea la cura del COVID-19, pero en este momento es un rayo de esperanza.



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