Miércoles, 07 Febrero 2018 10:19

Consejo Consultivo de Ciencias

Fármacos originales: Investigación y desarrollo Parte 1

Dr. Enrique Hong Chong*

Miembro del Comité de Tecnología y Diseño Miembro del Comité de Tecnología y Diseño



La investigación y desarrollo de fármacos o medicamentos originales es una actividad que generalmente se realiza en los países industrializados y habitualmente en el seno de las industrias farmacéuticas. En México, aunque existen muchas empresas en este ramo, la mayoría solo se dedican a comercializar los medicamentos y hacen poca investigación local. En algunos casos, la investigación es de tipo clínico para dar apoyo a los productos que ya están siendo comercializados o desarrollo farmacéutico para modificar algunas formulaciones de medicamentos que ya están en uso terapéutico. La búsqueda de fármacos originales que pueden convertirse en medicamentos ha sido escasa en la industria farmacéutica en México.

A partir del cernimiento ciego que se realizó en 1963 se encontraron dos pistas interesantes: el MA1291, que estimulaba el útero aislado de rata, y el MA1277, un antidrenérgico a1 distinto de los conocidos en esa época.

Recibí el encargo de caracterizar el efecto oxitócico del MA1291 que posteriormente recibió el nombre de quipazina. La quipazina resultó especialmente activa en contraer el útero de la rata, tanto in vivo como in vitro; también tenia la capacidad de contraer otros músculos lisos como la aorta de conejo y el íleo de cobayo, además de aumentar la presión arterial.

Cuando envié el primer artículo para su publicación, el editor de la revista sugirió que investigara el mecanismo de acción del compuesto. Rápidamente probamos diversos antagonistas y encontré que la metisergida era activa en bloquear el efecto contráctil de la quipazina en el útero de rata. Este hallazgo fue seguido de un estudio acerca del papel antagonista de la quipazina.

Así, al igual que la serotonina o 5-hidroxitriptamina, la quipazina contraía el útero de la rata, la aorta de conejo, la tráquea de cobayo en forma de dosis respuesta y estos efectos eran antagonizados en forma competitiva por la metisergida. Sin embargo, en el caso del íleo del cobayo, el efecto contráctil de la quipazina sólo era parcialmente inhibido por ambas sustancias, la morfina y la fenoxibenzamina, similar a lo que sucedía con la serotonina. Esto sugería que la quipazina era capaz de estimular a los receptores M, antagonizados por la morfina, y a los receptores D, antagonizados por la fenoxibenzamina.

Además, la administración subplantar de la quipazina produjo edema en pata de la rata, un efecto que se antagonizó por BOL148, un agente antiserotonínico. La administración endovenosa de una dosis alta de quipazina (10 mg/kg) dividida en dos administraciones a gatos, produjo una conducta de furia que no parecía estar dirigida a ningún objeto en particular y esto se podía prevenir por medio de la administración previa de ciproheptadina (un antagónico de la serotonina y la histamina). Estos hallazgos fueron publicados por Hong y col (1969), en esta publicación se describe a la quipazina como el primer agonista sintético de la serotonina con la capacidad de absorberse por la vía oral y penetrar la barrera hematoencefálica.

En 1971 la Cámara de la Industria Farmacéutica otorgó 10 premios a trabajos biomédicos de gran mérito. Estoy orgulloso de haber obtenido uno de esos premios con la publicación de la quipazina y de haber compartido el honor con varios investigadores mexicanos a quienes estimo mucho como Guillermo Soberón, Sergio Estrada Orihuela, Raúl Ondarza Vidaurreta, Fernando Antón Tay, Augusto Fernández Guardiola, Alejandro Celis, entre otros.

En los 70´s se describió la relación entre la 5-hidroxitriptamina y la analgesia, la hipotermia, diversos tipos de estereotipia, como las vueltas hacia un lado en las ratas, el llamado síndrome serotonérgico que ocurre con dosis altas de quipazina en donde las ratas aplanan su cuerpo en el suelo y tienen incoordinación motora. De manera interesante se observó que la furia producida por la quipazina en el gato se podía prevenir por medio de lentes de contacto oscuros (Salas y col. 1968).

La continua búsqueda de análogos de la quipazina que pudieran tener efectos en el sistema nervioso central con potencial terapéutico, llevó a los investigadores mexicanos Rodríguez y Pardo (1971) a encontrar algunos análogos con actividad antidepresora (en forma similar a la quipazina). Con esta y otras investigaciones se descubrió la fluoxetina, el primer antidepresor que actúa inhibiendo la recaptura de la 5-HT, permitiendo que la 5-HT liberada al espacio sináptico permanezca más tiempo en este sitio, aumentando la transmisión serotonérgica.

Cuando Fuller estaba desarrollando la fluoxetina, me preguntó que si habíamos sometido a la quipazina a farmacología clínica y qué había pasado en esas pruebas. Le respondí que la quipazina producía muchos efectos gastrointestinales colaterales, como vómito, cólicos y diarrea intensos y aumento ligero de la presión arterial. La respuesta lo tranquilizó, ya que la fluoxetina está desprovista de estos efectos. Este hecho lo llevó a continuar con el desarrollo de la fluoxetina. Poco después la fluoxetina fue introducida a la terapéutica con un gran éxito, con el nombre comercial de Prozac.

Resumen de: Hong E. 2008. Investigación y desarrollo de fármacos originales, en: Paredes-López O, y Estrada-Orihuela S. (coords.), Aportaciones científicas y humanísticas mexicanas en el siglo XX, pp. 383-388.


• Hong E., Sancilio L.F., Vargas R., Pardo E. (1969). Similarities between the pharmacological actions of quipazine and serotonin. European Journal of Pharmacology, vol. 6, pp. 274-280.

• Salas M., Cervantes M., Guzmán-Flores C. (1968). The action of quipazine maleate on afferent and association systems of the brain. Boletín de Estudios Médicos y Biológicos, vol. 25, pp. 119-128.



*Miembro del Consejo Consultivo de Ciencias

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