Lunes, 10 Mayo 2021 15:25

Gerardo Gamba

La piridostigmina en el COVID: Del INCMNSZ para el mundo

Dr. Gerardo Gamba Ayala

Comité de Ciencias Naturales Comité de Ciencias Naturales


Tan pronto empezó la pandemia se hizo evidente que los pacientes con COVID que se ponen graves son los que desarrollan una respuesta inmune muy intensa, y quizá desorganizada, ante la infección por SARS-CoV-2, y es esta respuesta la que genera un círculo vicioso inflamatorio que los lleva a la muerte. Sería entonces deseable que en pacientes graves pudiéramos reducir la respuesta inmune. A este respecto ha surgido una posibilidad de hacerlo, que tiene que ver con el reflejo inflamatorio del sistema nervioso central (SNC).

El SNC funciona a base de reflejos, los cuales requieren tres componentes. Primero una célula que monitorea el medio ambiente y detecta cualquier cambio. Segundo, una vía neuronal aferente, que lleva el impulso de la periferia al SNC, para informar sobre dicho cambio y tercero, una vía neuronal eferente que sale del SNC hacia los órganos involucrados, con un impulso que lleva instrucciones precisas. Este reflejo viaja a la velocidad de la luz, por lo que el tiempo entre la detección del cambio y la respuesta toma milisegundos. Existen múltiples ejemplos de esto. La llegada de comida al estómago es monitoreada por las vías aferentes del nervio vago y en consecuencia se obtiene una respuesta que promueve múltiples funciones gastrointestinales necesarias para la absorción de los alimentos.

El nervio vago es uno de los doce pares craneales. Por numeración es el décimo. Se llaman pares craneales, porque de cada uno hay dos, uno derecho y otro izquierdo y, porque son nervios que salen del SNC a través de agujeros específicos en la base del cráneo. Es decir, son vías neuronales que no hacen relevo en la médula espinal, como ocurre con la mayoría. El vago inerva los órganos del tórax y abdomen y es el responsable de lo que conocemos como el sistema nervioso parasimpático.

Uno de los reflejos del SNC recientemente descubierto es el reflejo inflamatorio. Resulta que las células del sistema inmune en ganglios linfáticos, hígado y bazo están inervadas por fibras del nervio vago. Trabajos de los últimos 20 años de varios grupos, con particular relevancia los de un investigador llamado Kevin Tracy en Nueva York, han demostrado que las interleucinas liberadas por el sistema inmune en respuesta a una infección son detectadas por las vías aferentes del vago, lo que resulta en un reflejo del SNC en el que, por las vías eferentes del mismo nervio en los ganglios linfáticos y el bazo, se reduce la intensidad de la respuesta inmune. La función del vago en este caso, como lo hace con la función del corazón, es la de inhibir, reducir y controlar la intensidad de la respuesta.

Los nervios funcionan mediante la liberación de un neurotransmisor que al entrar en contacto con su receptor en la célula blanco, da instrucciones precisas para estimular o inhibir una función. El neurotransmisor que utiliza el vago es la acetilcolina. El efecto de la acetilcolina es modulado por la enzima que la destruye, llamada acetilcolinesterasa. Si inhibimos a esta enzima, la acetilcolina tendrá una vida media más prolongada y por lo tanto su efecto será más potente. Esto lo podemos hacer con la piridostigmina, un medicamento que inhibe a la acetilcolinesterasa y que ha sido utilizado por décadas en forma exitosa para el manejo de una enfermedad neuromuscular llamada miastenia gravis.

Con esta premisa y el conocimiento del reflejo inflamatorio del SNC, el Dr. Sergio Iván Valdés, investigador del Instituto y su alumno Sergio Fragoso, del programa de estudios combinados en medicina (PECEM), de la Facultad de Medicina de la UNAM, tan temprano como en marzo del año pasado sometieron al comité de ética un proyecto de ensayo clínico controlado para probar el efecto de la piridostigmina, contra placebo, en pacientes graves internados con COVID, para determinar si este medicamento podría reducir la mortalidad. El asunto no es casualidad. Años atrás el Dr. Valdés realizó el doctorado en Nueva York bajo la tutela de Kevin Tracy. La hipótesis es que la piridostigmina al prevenir la destrucción de la acetilcolina liberada por el vago, aumentará su potencia y por lo tanto el efecto modulador negativo del vago sobre la respuesta inmune.

El estudio empezó en abril y fue detenido en enero cuando habían reclutado 188 pacientes; 94 en el grupo placebo y 94 en el de piridostigmina. Como el estudio fue aleatorio, los grupos quedaron bien balanceados, con promedio de edad de 51 – 54 años, 60% de hombres en cada uno, diabetes e hipertensión en el 35% y con un poco mayor número de pacientes con obesidad en el grupo de piridostigmina, pero que en tal caso iría en contra de esta, ya que la obesidad es un factor de riesgo para la mala evolución del COVID. 69 pacientes del grupo de piridostigmina y 71 del placebo recibieron dexametasona, ya que este medicamento se aprobó para su uso en COVID grave a partir de julio.

De los 94 pacientes que recibieron piridostigmina fallecieron 11 (11.7 %), mientras que de los 94 que recibieron placebo fallecieron 22 (23.4 %). La mortalidad de 23.4 % en el grupo placebo va de acuerdo con lo que sucede en múltiples lugares del mundo. La mortalidad en el grupo de piridostigmina se redujo a la mitad de la observada en el grupo placebo y eso, sobre el hecho de que la mayoría de los pacientes recibieron dexametasona. Un resultado así no se ha visto en ningún ensayo clínico controlado de COVID.

La versión preliminar aún sin revisión por pares se puede obtener en línea (doi.org/10.1101/2021.04.28.21255834) y el artículo está bajo revisión editorial en una de las revistas más influyentes en el mundo de la medicina. Le deseo a los autores la mejor de las suertes para que sea aceptado y publicado. Urge que el mundo se entere de esta observación para que pueda ser replicada en otros ensayos clínicos. Aunque ya tenemos vacunas, necesitamos tratamientos que sean de utilidad, ya que todavía hay muchas personas que en los próximos meses van a morir de COVID.



Miembro del Consejo Consultivo de Ciencias

Unidad de Fisiología Molecular, Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM e Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán

Premio Nacional de Ciencias y Artes 2010

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